固有免疫系统|陈根:衰老与免疫,必然结果和重要原因

人类的衰老是一个复杂的生理过程,是因时间推移和与环境的作用而引起的分子、细胞和机体结构与功能的随机改变。衰老以进行性的生理功能和组织内环境稳定能力下降为特征,会导致退化性疾病和死亡的发生率增加。
20世纪50年代,Walford进行了开创性生物老年学的研究,并于1969年在其撰写的《衰老的免疫学理论》中指出,免疫功能的下降可能引起正常的衰老。Walford首次提出的“免疫衰老(immunosenescence)”这一概念,开启了学界对免疫衰老的研究。
事实上,免疫系统的衰老既是机体衰老的必然结果,也是导致机体衰老的重要原因。在对免疫衰老的深入研究过程中,更多的衰老与免疫互相影响的机制被逐渐发现。
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衰老中的固有免疫
机体的免疫系统由固有免疫系统和适应性免疫系统组成。
【 固有免疫系统|陈根:衰老与免疫,必然结果和重要原因】固有免疫是人体免疫系统的第一道防线,可提供快速、大范围、非特异性的保护,主要由单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞组成。适应性免疫系统功能由T淋巴细胞和B淋巴细胞完成,包含细胞免疫和体液免疫,其特点是具有特异性、免疫记忆、多细胞参与以及个体特征。
免疫衰老进程中,机体的固有免疫系统和适应性免疫系统均会受到影响。而目前研究表明,衰老对适应性免疫系统的影响大于对先天性免疫系统的影响,可通过免疫细胞衰老相关标志物表达的改变、细胞因子分泌量的变化、细胞亚群的变化和细胞功能缺陷来体现。同时,免疫监视功能受损会加速衰老细胞的积累,进一步加速衰老的进程。
从固有免疫系统的功能在免疫衰老中的变化来看,相当多的研究表明,固有免疫系统功能的改变从皮肤上皮层、胃肠道和呼吸道黏膜的屏障作用的降低开始,局部免疫球蛋白的比值也随之降低。
皮肤作为人体固有免疫的第一道防线,其衰老的主要特征是:由于毛发的数量和覆盖率的减少,防护功能“屏障”的结构被破坏。随着皮脂腺数量的减少,皮肤的弹性降低,这就严重损害了皮肤的免疫防御能力。
在固有免疫系统中,中性粒细胞可产生过氧化氢、氯化物以及过氧化物酶组成髓过氧化物酶(myelo per oxidase,MPO)杀菌系统,同时借助于补体片段或抗体的协同作用,对病原体具有强大的吞噬和杀伤作用。
虽然在老年群体中,中性粒细胞的数量并未减少,但是CD16Fcγ受体的表达减少。随之而来的后果是,由Fc受体产生的超氧化物的吞噬作用受到影响。这表明,Fc受体应激效应的下降严重影响了老年人中性粒细胞的免疫功能。
此外,对于起监视作用的自然杀伤(NK)细胞来说,尽管老年群体的NK细胞数增加,但是从每个细胞产生细胞因子和趋化因子的水平衡量,其NK细胞毒性下降,抗体依赖的细胞毒性不变。
衰老的NK细胞杀伤毒力降低,成熟障碍,T-bet和Eomes表达明显下降。在IL-2刺激下,衰老的NK细胞分泌IFN-γ和IFN-α不足,分泌较多的IL-1,IL-4,IL-6,IL-8,IL-10 和 TNF-α。有研究表明NK细胞毒性变化与老年人锌平衡失调有关,补锌后NK细胞的功能可以明显改善。
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衰老中的适应性免疫
适应性免疫应答的过程为:体内抗原特异性细胞T/B细胞在接受抗原刺激后,活化、增殖、分化为效应细胞,产生相应的生物效应过程,从而起到杀菌免疫作用。免疫应答的重要特征是识别“自身”和“非己”,有效排除抗原性异物。
适应性免疫应答一般过程可分为3个阶段:识别活化阶段、增殖分化阶段、效应阶段。在这一过程中起关键作用的是具有特异性识别功能的淋巴T细胞和B细胞。其中,T细胞尤其容易受到衰老过程的影响。
T细胞产生于胸腺,可根据与其相结合的受体分为CD4+和CD8+两种形态,这两种细胞亚型比例在衰老过程中呈现一定的变化趋势:CD8+细胞数量在衰老过程中呈增加趋势。CD4+和CD8+T细胞表达产生的CD45RA和CD45RO是相互排斥的,第一个表型可以识别原始T细胞,而第二个表型可以激活T细胞。
研究显示,原始淋巴细胞的减少可能是胸腺退化和慢性抗原刺激的结果,这一结果也揭示了老年人抵抗新感染的能力下降的原因。此外,在衰老过程中,原始T细胞显示多种变化特征:端粒缩短、IL-2产生减少以及分化为效应细胞的能力减弱。
约30%的老年人中,随着效应物“记忆”细胞的扩展和进行疫苗接种,T细胞CD8+、CD45RO+、CD25+克隆扩增,原始T细胞数量和功能的丧失得到补偿,能够产生IL-2,并具有保护性体液免疫能力。
T细胞的进一步改变涉及到对氧化应激的损害反应,这导致诱导细胞死亡的易感性和钙流动力学增加。当前的研究指出,衰老过程中,miR181(microRNA前体)的减少,使得T细胞对抗原识别的能力减弱。
调节型T细胞(Regulatorycells,Tregs)是一种具有识别功能的转录因子,由于CD25andFOXP3高度表达而产生的子型。老年病人体内CD4+、FOXP3+、淋巴细胞的数量增加,这些细胞的累积在激活慢性感染防御机制中具有重要作用。同时,改变T17/Treg的比值,会引起机体对炎症或自身免疫性疾病的炎症反应。